Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у детей и подростков

Клинический вопрос

• (популяция/проблема) Среди госпитализированных детей
• (Вмешательство) позволяет ли оценка риска и стратифицированная профилактика венозной тромбоэмболии*
• (сравнение) по сравнению с отсутствием профилактики
• (Задача) снизить частоту ВТЭ без увеличения значительных побочных эффектов?

Определения терминов, отмеченных знаком *, можно найти в разделе вспомогательной информации.

Целевая группа для рекомендации

• Включить: Госпитализированных пациентов в возрасте от 10 до 17 лет (до 18-летия)
• Исключить: Пациентов:
  • 18 лет и старше
  • с текущей венозной тромбоэмболией

Рекомендации

Рекомендация 1. Пациентам в возрасте от 10 до 17 лет, которым, как ожидается, предстоит хирургическая процедура продолжительностью не менее 60 минут, рекомендуется начинать введение анестезии с помощью устройства последовательной компрессии (SCD)* для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ), если нет противопоказаний к механической профилактике*. (См таблицу 1).

Таблица 1: Противопоказания к механической профилактике

• ТГВ, предполагаемый или существующий (можно использовать компрессионные чулки с градуировкой)
• острый перелом используемой конечности
• кожные заболевания, влияющие на конечность (например, дерматит, ожог)
• невозможно надеть правильно, из-за размера пациента

Сокращения для рекомендаций, таблиц и текста: ИМТ = индекс массы тела; CCHMC = Медицинский центр детской больницы Цинциннати; CI = доверительный интервал; CVC = центральный венозный катетер; ТГВ = тромбоз глубоких вен; ВЗК = воспалительное заболевание кишечника; ОИТ = отделение интенсивной терапии; LMWH = низкомолекулярный гепарин; мм3 = кубический миллиметр; мОсм/кг = миллиосмоли на килограмм; PICC = центральный катетер, вводимый периферически; PIV = периферическое внутривенное введение; RR = относительный риск; SCD = устройство для последовательного сжатия; SLE = системная красная волчанка; TPN = общее парентеральное питание; ВТЭ = венозная тромбоэмболия

Рекомендация 2. Рекомендуется, чтобы все пациенты в возрасте от 10 до 17 лет были оценены на наличие факторов риска ВТЭ (таблица 2) и, на основании этой оценки, отнесены к категории риска (низкий, умеренный или высокий) (таблица 3)

• на момент поступления в стационар
• и повторно оценены в возрасте от 48 до 72 часа госпитализации.

Смотрите Алгоритм в приложении.

Таблица 2: Факторы риска ВТЭ

Фактор риска ВТЭ	Исследования
инфекция кровотока	(Branchford 2012 [4a], Sharathkumar 2012 [4a], Wright 2011 [4a])
центральный венозный катетер (включая не туннелированный, туннелированный и PICCs)	(O'Brien 2011 [3a (incidence); 4a (risk factors)], Vavilala 2002 [3a (incidence); 4a (risk factors)], Cyr 2006 [3b (incidence); 4b (risk factors)], Takemoto 2013 [4a], Askegard-Giesmann 2012 [4a], Branchford 2012 [4a], Sharathkumar 2012 [4a], Wright 2011 [4a], Hanson 2012 [4b], Grandas 2000 [4b])
венозный тромбоз в анамнезе	(Hanson 2012 [4b])
гиперосмолярное состояние (осмоляльность сыворотки >320 мОсм/кг)	(Local Consensus 2014 [5])
воспалительные заболевания (например, ВЗК, СКВ)	(Takemoto 2013 [4a], Branchford 2012 [4a], Vu 2008 [4a], Hanson 2012 [4b])
лекарственные препараты: аспарагиназа	(Local Consensus 2014 [5], Monagle 2012 [5a])
лекарства: прием эстрогена (в течение последних двух месяцев)	(Sharathkumar 2012 [4a], Hanson 2012 [4b])
ожирение (ИМТ > 95-го процентиля для возраста)	(Sharathkumar 2012 [4a], Rana 2009 [4a], Vu 2008 [4a], Local Consensus 2014 [5])
онкологический диагноз	(Takemoto 2013 [4a], Wright 2011 [4a], Hanson 2012 [4b], Local Consensus 2014 [5], Monagle 2012 [5a])
ортопедические процедуры: реконструкция тазобедренного или коленного сустава	(Local Consensus 2014 [5], Falck-Ytter 2012 [5a])
нефротический синдром	(Takemoto 2013 [4a], Wright 2011 [4a], Local Consensus 2014 [5], Monagle 2012 [5a])
тромбофилия – известная или семейная история образования тромбов	(Wright 2011 [4a], Hanson 2012 [4b])
Травма- больше одного перелома длинной кости нижней конечности, сложные переломы костей таза, травма спинного мозга	(O'Brien 2011 [3a (incidence); 4a (risk factors)], Candrilli 2009 [3a (incidence); 4a (risk factors)], Vavilala 2002 [3a (incidence); 4a (risk factors)], Cyr 2006 [3b (incidence); 4b (risk factors)], Askegard-Giesmann 2012 [4a], Hanson 2012 [4b])

Ожидаемое изменение подвижности* > 48 часов?	+	Количество факторов риска ВТЭ	=	Категория риска
нет		нет		Низкий
нет		1 или больше		Умеренный
да		0 или 1		Умеренный
да		2 или больше		Высокий

Рекомендация 3. Рекомендуется проводить профилактику ВТЭ в зависимости от категории риска (см. таблицу 4) как можно скорее, но в течение 24 часов после оценки, если нет противопоказаний (см. таблицу 1 и таблицу 5). Смотрите алгоритм в приложении.
Примечание: Примерами стратегий снижения факторов риска являются: прекращение приема препаратов PICC как можно скорее, лечение инфекций и отказ от терапии эстрогенами.

Таблица 4: Профилактика ВТЭ в разбивке по категориям риска

Низкий риск	Умеренный риск	Высокий риск
Поощряйте раннюю ходьбу смягчите факторы риска (см. примечание)	Поощряйте раннюю ходьбу смягчите факторы риска (см. примечание) проводите механическую профилактику, (см. таблицу 1) Предпочитайте устройство последовательной компрессии (и/или компрессионные чулки с градуировкой) старайтесь использовать их по 18 часов в день	Поощряйте раннюю ходьбу смягчите факторы риска (см. примечание) проводите механическую профилактику, (см. таблицу 1) Предпочитайте устройство последовательной компрессии (и/или компрессионные чулки с градуировкой) старайтесь использовать их по 18 часов в день рассмотрите возможность фармакологической профилактики, см. таблицу 5 проконсультируйтесь с гематологом, чтобы взвесить риск и у пациентов с риском кровотечения

Таблица 5: Противопоказания к фармакологической профилактике

Абсолютные противопоказания	Относительные противопоказания
нарушение свертываемости крови, известное или склонное к ней кровоизлияние, признаки или высокий риск количество тромбоцитов невозможно поддерживать > 50 000/мм3	внутричерепное образование люмбальная пункция или удаление эпидурального катетера в течение предшествующих 12 часов нейрохирургическая процедура перелом таза в течение последних 48 часов неконтролируемая артериальная гипертензия

Рекомендация 4. Рекомендуется, если вы планируете начать фармакологическую профилактику:

• у хирургических пациентов перед началом лечения необходимо проконсультироваться с хирургом относительно риска кровотечения
• ознакомьтесь с рекомендациями по дозированию и мониторингу низкомолекулярного гепарина CCHMC для профилактики НМГЛ
• проконсультируйтесь с гематологом при рассмотрении альтернативных фармакологических средств.

Обобщение фактических данных, связанных с рекомендациями

Оценка совокупности фактических данных в поддержку оценки риска является умеренной. Оценка риска основана на педиатрических исследованиях со слабым проектом исследования, однако результаты многих исследований согласуются. Уровень доказательной базы в поддержку тромбопрофилактики в педиатрии невысок. Рекомендации по тромбопрофилактике основаны на исследованиях среди взрослых и местном консенсусе.

Факторы риска – Длительная хирургия

Исследования у взрослых показали, что во время анестезии происходит потеря нормального мышечного тонуса и снижение венозной помпы, что приводит к расширению вен и замедлению венозного кровотока, увеличивая риск ВТЭ во время операции

Факторы риска – потеря подвижности

Потеря подвижности служит основным фактором для стратификации риска в алгоритме. Связь между неподвижностью и ВТЭ убедительно продемонстрирована у взрослого населения и подтверждена педиатрическим ретроспективным исследованием "случай-контроль" с валидацией отдельной когорты. Считается, что ряд факторов, связанных с ВТЭ, выявленных в педиатрических ретроспективных исследованиях, повышают риск из-за их вклада в изменение подвижности; к ним относятся ожирение, длительная госпитализация, возрастающая тяжесть травм, искусственная вентиляция легких и госпитализация в отделение интенсивной терапии.

Другие факторы риска

Одно перспективное и многочисленные ретроспективные исследования, в том числе два с контрольным сравнением, оценивающие факторы риска ВТЭ у педиатрических травматологов, хирургов и медицинских пациентов, показали согласованность авторов. Ключевыми факторами риска, выявленными в этих исследованиях, в дополнение к тем, которые связаны с изменением подвижности, были ТПС, ЦВК, использование эстрогенов, положительная инфекция кровотока, хирургическое вмешательство, воспалительные заболевания, специфические травмы (такие как повреждения спинного мозга, перелом таза и перелом длинных костей), специфические процедуры (такие как операции на позвоночнике и открытое вправление и внутренняя фиксация длинной кости нижней конечности), возраст и семейный анамнез тромбофилии. В одном ретроспективном исследовании у пациентов с нефротическим синдромом была заметно повышена частота внутрибольничной ВТЭ, как и у пациентов с онкологическими диагнозами. В частности, лейкемия была наиболее частым диагнозом, связанным с внутрибольничной ВТЭ.

Другие факторы риска, включенные рабочей группой в алгоритм, были основаны на исследованиях среди взрослых и местном консенсусе: терапия аспарагиназой, гиперосмолярное состояние и тотальное эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава.

Факторы риска – Комбинации

Некоторые исследования продемонстрировали комбинированный эффект нескольких факторов риска. Например, сочетание искусственной вентиляции легких, системной инфекции и госпитализации на пять дней или более дало вероятность ВТЭ после теста в 3,1% (по сравнению с вероятностью до теста в 0,35%). Кроме того, в перспективном исследовании было отмечено увеличение шансов развития ВТЭ при каждом дополнительном размещении ЦВК (увеличение в 7,9 раза; р=0,005), при каждом дополнительном факторе риска1 (увеличение в 3 раза; р=0,009) и при увеличении тяжести травмы (увеличение в 1,3 раза; р=0,03). И, наконец, ретроспективное исследование отметило 4-кратное увеличение госпитальной ВТЭ у пациентов по меньшей мере с 4 сложными хроническими состояниями по сравнению с пациентами только с 1 хроническим заболеванием.

Сроки возникновения риска ВТЭ

В исследовании большинство случаев ВТЭ были диагностированы в течение недели после госпитализации (среднее значение - 7 дней, медиана - 3 дня). Среднее время до постановки диагноза ВТЭ также было аналогичным в и составило 7 дней. Поэтому мы рекомендуем повторно оценить риск ВТЭ через 48-72 часа.

Механическая профилактика

Педиатрических исследований механической профилактики не проводилось. Кокрановские мета-анализы взрослых пациентов подтверждают эффективность механической профилактики у пациентов с риском ВТЭ. Относительный риск (ОР) ТГВ у пациентов, получавших механическое лечение, по сравнению с отсутствием лечения, колеблется от ОР=0,31 (95%ДИ 0,19, 0,51) у пациентов с переломами бедра до ОР=0,55 (95%ДИ 0,34, 0,99) у пациентов с травмами. Другой крупный метаанализ госпитализированных взрослых пациентов показал, что периодическая пневматическая компрессия была столь же эффективна, как и фармакологическая профилактика (ОР=0,4), но со сниженным риском кровотечения. Он также показал эффективность в снижении риска ТЭЛА при ОР=0,48.

В небольшом рандомизированном контрольном исследовании у взрослых было показано, что использование интраоперационного устройства последовательной компрессии (SCD) уменьшает венозный застой. Эти данные подтверждают местный хирургический консенсус в отношении использования ВСС у пациентов, перенесших операции продолжительностью не менее 60 минут.

Исследование для взрослых, сравнивающее системы последовательной компрессии с градуированными компрессионными чулками (GCS), показало, что SCD обладают большей эффективностью в профилактике ТГВ (ОР=0,48). Большой метаанализ госпитализированных взрослых пациентов подтверждает этот вывод.

Фармакологическая профилактика

Многочисленные исследования среди взрослых подтверждают преимущество гепарина в снижении ТГВ. ОР ТГВ у пациентов, получавших гепарин, по сравнению с пациентами, не получавшими лечения, составляет от 0,51 [95%ДИ 0,41, 0,63; р<0,0001] до 0,60 [95%ДИ 0,50, 0,71. НМГ может иметь небольшое преимущество перед нефракционированным гепарином, поскольку ОР варьировался от 0,68 до 0,9 в трех мета-анализах, причем значимость была продемонстрирована в двух из трех.

Непосредственное сравнение фармакологической и механической профилактики у пациентов с травмами показывает возможное небольшое преимущество фармакологической профилактики в предотвращении ТГВ [ОР=0,48, 95%ДИ 0,25, 0,95].

В настоящее время нет достаточных доказательств, чтобы рекомендовать аспирин в качестве профилактической меры.

Эффективность комбинированных методов лечения

Метаанализ исследований у взрослых показывает, что сочетание механической профилактики и фармакологической профилактики снижает общий риск ВТЭ по сравнению с любым из этих методов, при этом ОР колеблется от 0,31 до 0,54 в четырех различных типах сравнений, все статистически значимые.

Безопасность/вред

Частота нежелательных явлений при ВСС низкая и, как правило, незначительна. Они включают дискомфорт/непереносимость и ссадины на коже. Дискомфорт может привести к снижению приверженности.

Метаанализ педиатрических исследований безопасности НМГ предполагает, что частота “клинически значимых” кровотечений при применении НМГ составляет ~2,3%; все случаи были в одном исследовании, в котором применялась доза два раза в день. В недавнем проспективном наблюдательном исследовании детей (n= 89), получавших профилактический эноксапарин, была рассчитана аналогичная частота серьезных кровотечений* (2,2%) и незначительных кровотечений* (5,6%). Все четыре основных случая кровотечения произошли у пациентов-ортопедов. Американское общество регионарной анестезии (ASRA) рекомендует подождать два часа после установки или удаления травматического катетера и 12 часов после, возможно, травматической установки или удаления катетера, прежде чем начинать LMWH, чтобы избежать риска гематомы.

Оценка силы рекомендаций

При определении силы рекомендации группа разработчиков вынесла взвешенное суждение в процессе консенсуса, которое отражало критически оцененные фактические данные, клинический опыт и эти аспекты:

Учитывая приведенные ниже параметры и то, что большее количество ответов слева от шкал указывает на поддержку более строгих рекомендаций, приведенный выше набор рекомендаций отражает силу набора рекомендаций, оцененную группой разработчиков. (Обратите внимание, что для отрицательных рекомендаций логика "влево/вправо" может быть изменена для одного или нескольких измерений.)

Выводы

Вопросы применимости и осуществимости

Имеются свидетельства того, что случаи ВТЭ среди педиатрической популяции увеличиваются, и многим поставщикам медицинских услуг, включая специалистов в области медицины и хирургии, стало очевидно, что мы должны лучше проводить профилактику. Эти рекомендации по уходу предоставляют средства для оценки пациентов, находящихся в группе риска, и снижения этого риска максимально безопасным способом. Поскольку рекомендации разработаны недавно, возможность их реализации пока не проверялась. В целом, мы считаем, что усилия по внедрению должны быть направлены на решение:

1. обучение персонала для проведения оценки риска и анализа противопоказаний, а также назначения профилактических мероприятий;
2. определение подходящего времени и места во время госпитализации для применения рекомендаций;
3. обеспечение надлежащего оборудования и расходных материалов;
4. успешное привлечение пациентов и членов их семей.

Возможно, потребуется разработать инструмент в электронной медицинской карте (EHR) для повышения надежности использования рекомендаций.

Показатели конечных результатов и процедур

Глобальной целью этих усилий является снижение случаев ВТЭ, приобретенных в стационаре. Распространенность ВТЭ в общей популяции педиатров, находящихся в стационаре, недостаточно известна; данные местного эпиднадзора были бы полезны в качестве глобального показателя конечных результатов.

Предлагаемые процедуры включают:

1. Успешное предоперационное обследование пациента с соответствующим применением рекомендованной профилактики ВСС у хирургических пациентов.
2. Оценка риска и применение рекомендованной профилактики у всех подходящих пациентов на момент поступления.
3. Оценка риска и применение рекомендуемой профилактики через 48-72 часа после госпитализации.

Каждая из этих процедур представляет собой важный компонент рекомендуемого алгоритма.

Альтернативные результаты, которые могут быть рассмотрены, включают показатели вовлеченности семьи и удовлетворенности успешной реализацией этого алгоритма.

Алгоритм: Оценка категории риска и профилактика венозной тромбоэмболии

Определения и сокращения для алгоритма

Изменения в подвижности - постоянное или временное состояние, при котором ребенок испытывает ограничение в самостоятельных, целенаправленных физических движениях тела или одной или нескольких конечностей

Категории риска

Минимальный риск - отсутствие факторов риска ВТЭ
Умеренный риск - множественные факторы риска ВТЭ при отсутствии измененной подвижности или при наличии измененной подвижности с одним или меньшим количеством дополнительных факторов риска
Высокий риск - изменение в подвижности плюс два или более дополнительных фактора риска

Аббревиатуры

имт = индекс массы тела;
ТГВ = тромбоз глубоких вен;
GCS = градуированные компрессионные чулки;
hrs = часы;
взк = воспалительное заболевание кишечника;
LMWH =низкомолекулярный гепарин;
мм3 = кубические миллиметры;
мОсм/кг = миллиосмоли на килограмм;
PICC = центральный катетер, вводимый периферически;
PIV = периферическое внутривенное введение;
SCD = устройство для последовательной компрессии;
СКВ = системная красная волчанка;
ВТЭ = венозная тромбоэмболия.

Предпосылки/ Цель начала исследований

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) становится все более признанной серьезной проблемой общественного здравоохранения, особенно приобретенная в стационаре ВТЭ. В последние годы был предпринят ряд инициатив, направленных на повышение осведомленности и профилактику, таких организаций, как Объединенная комиссия по аккредитации организаций здравоохранения и Главный хирург. Хотя частота венозной тромбоэмболии у детей значительно ниже (по оценкам Национального обследования выписки, 5 на 10 000), чем у взрослых, есть некоторые свидетельства того, что заболеваемость быстро растет (до 58 на 10 000 в 2007 году по сравнению с 34 на 10 000 в 2001 году). Показатели у пациентов с детской травмой еще выше (ретроспективные исследования случаев высокого риска демонстрируют показатели от 60 до 100 на 10 000; в одном небольшом проспективном исследовании сообщалось о 620 случаях на 10 000.

Последствия ВТЭ значительны, включая тромбоэмболию легочной артерии (выявляется у 16-20% педиатрических пациентов с ВТЭ), посттромботический синдром (по меньшей мере у 20% детей с ТГВ), хроническую легочную недостаточность, легочную гипертензию и смертность (9% среди случаев детской тромбоэмболии легочной артерии).

Уже существуют хорошо зарекомендовавшие себя рекомендации по стратификации риска и профилактике среди взрослого населения, но растет потребность в аналогичных протоколах в педиатрии. Такие рекомендации особенно важны, поскольку высшие учебные заведения, такие как CCHMC, обслуживают растущее число сложных с медицинской точки зрения пациентов и молодых взрослых.

Поэтому была создана междисциплинарная рабочая группа, состоящая из врачей детской гематологии, детской реанимации, детской ортопедии, детской общей и травматологической хирургии и детской больничной медицины, а также методиста из Центра передового опыта Джеймса М. Андерсона. Целью этой рабочей группы была разработка рекомендаций по уходу для профилактики ВТЭ у детей и подростков.

Следует отметить, что в многочисленных педиатрических исследованиях наблюдалось бимодальное возрастное распределение случаев ВТЭ, приобретенных в стационаре, с пиками, приходящимися на младенчество и подростковый возраст. Наша целевая группа не включила младенцев в алгоритм, поскольку эта группа населения находится за пределами компетенции нашей целевой группы, а тромбопрофилактика недостаточно хорошо изучена в этой возрастной группе.

Определения для рекомендаций, таблиц и текста

Измененная подвижность: постоянное или временное состояние, при котором ребенок испытывает ограничение в самостоятельных, целенаправленных физических движениях тела или одной или нескольких конечностей

тромбоз глубоких вен (ТГВ): сгусток крови (тромб), который первоначально образовался в глубокой (некомпрессионные чулки с градуировкой по периферическим венам (GCS): эластичные чулки (ES) высотой до колена или бедра, также известные как чулки TED

сильное кровотечение: по определению Международного общества гемостаза и тромбоза – кровотечение со смертельным исходом, открытое кровотечение с падением гемоглобина более чем на 2 грамма/децилитр за 24 часа, кровотечение в критический орган (мозг, легкие, забрюшинное пространство) или кровотечение, требующее хирургического вмешательства

механическая профилактика: любой из нескольких методов оказания помощи больному. обеспечивает приток крови в глубокие вены ноги и включает в себя градуированные компрессионные чулки, устройства для последовательного сжатия и ножные насосы

незначительное кровотечение: по определению Международного общества гемостаза и тромбоза – явное или макроскопическое кровотечение, которое не соответствует критериям серьезного кровотечения

устройство для последовательного сжатия (SCD): устройство, предназначенное для периодического выдавливания крови из нижележащих глубоких вен ноги при сжатии надувного рукава и крови вытекать поток возобновляется при его разжатии; также известен как устройство прерывистого сжатия (ICD) или прерывистое пневматическое сжатие (IPC).

венозная тромбоэмболия (ВТЭ): сгусток крови (тромб) в вене или тот, который вырвался на свободу и разносится по кровотоку (эмбол).

Стратегии поиска

В ходе разработки этого документа был проведен итеративный поиск.

Поиск 1: Профилактика ВТЭ у пациентов с детской травматологией и ортопедией

Базы данных: Medline, Кокрановская база данных систематических обзоров (CDSR), CINAHL

Термины: различные термины для обозначения ВТЭ (ВТЭ, ТГВ, ТЭЛА, тромбоз, венозный тромбоз, тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии)

И различные термины для травматологии или ортопедической хирургии (травма, ранения, ушибы, ортопедический)

И различные термины для профилактики ВТЭ (эноксапарин, гепарин, антикоагулянты, фибринолитические средства, профилактика в сочетании с тромбом или эмболией)

Фильтры: даты публикации с 2000 по настоящее время; только педиатрические исследования; английский язык

Дата: поиск был проведен: 14 ноября 2012 г.; обновление результатов поиска, проведенного 13 января 2014 г.

Примечание

Это заявление о наилучших фактических данных касается только ключевых аспектов оказания медицинской помощи целевой группе; оно не претендует на роль всеобъемлющего практического руководства. Эти рекомендации являются результатом обзора литературы и практики, действовавших на момент их составления. Это заявление о наилучших доказательствах не исключает использования методов лечения, доказавших свою эффективность в исследованиях, опубликованных после текущей редакции этого документа. Настоящий документ не предназначен для установления стандартов оказания медицинской помощи, предотвращающих выборочные отклонения от рекомендаций для удовлетворения специфических и уникальных потребностей отдельных пациентов. Соблюдение данного заявления является добровольным. Врач в свете индивидуальных обстоятельств, представленных пациентом, должен вынести окончательное суждение относительно приоритета любой конкретной процедуры.

Список литературы (Смотрите таблицу уровней доказательности)

1. Alhazzani, W.; Lim, W.; Jaeschke, R. Z.; Murad, M. H.; Cade, J.; and Cook, D. J.: Heparin thromboprophylaxis in medical-surgical critically ill patients: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Crit Care Med, 41(9): 2088-98, 2013, [1a] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23782973.

2. Arabi, Y. M.; Khedr, M.; Dara, S. I.; Dhar, G. S.; Bhat, S. A.; Tamim, H. M.; and Afesh, L. Y.: Use of Intermittent Pneumatic Compression and Not Graduated Compression Stockings Is Associated With Lower Incident VTE in Critically Ill Patients: A Multiple Propensity Scores Adjusted Analysis. Chest, 144(1): 152-9, 2013, [3a] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23412593.

3. Askegard-Giesmann, J. R.; O'Brien, S. H.; Wang, W.; and Kenney, B. D.: Increased use of enoxaparin in pediatric trauma patients. J Pediatr Surg, 47(5): 980-3, 2012, [4a] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22595585.

4. Azu, M. C.; McCormack, J. E.; Scriven, R. J.; Brebbia, J. S.; Shapiro, M. J.; and Lee, T. K.: Venous thromboembolic events in pediatric trauma patients: is prophylaxis necessary? J Trauma, 59(6): 1345-9, 2005, [4b] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16394907.

5. Barrera, L. M.; Perel, P.; Ker, K.; Cirocchi, R.; Farinella, E.; and Morales Uribe, C. H.: Thromboprophylaxis for trauma patients. Cochrane Database Syst Rev, 3: CD008303, 2013, [1a] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23543562.

6. Bidlingmaier, C.; Kenet, G.; Kurnik, K.; Mathew, P.; Manner, D.; Mitchell, L.; Krumpel, A.; and Nowak-Gottl, U.: Safety and efficacy of low molecular weight heparins in children: a systematic review of the literature and meta-analysis of single-arm studies. Semin Thromb Hemost, 37(7): 814-25, 2011, [1b] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22187405.

7. Branchford, B.; Wang, M.; Wathen, B.; Ranade, D.; Neiman, J.; Coughlin, R.; Pickard, D.; and Children's Hospital of Colorado: Unpublished document. Clinical Care Guideline: VTE Prophylaxis 2012 [5b] E.

8. Branchford, B. R.; Mourani, P.; Bajaj, L.; Manco-Johnson, M.; Wang, M.; and Goldenberg, N. A.: Risk factors for in-hospital venous thromboembolism in children: a case-control study employing diagnostic validation. Haematologica, 97(4): 509-15, 2012, [4a] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22133768.

9. Candrilli, S. D.; Balkrishnan, R.; and O'Brien, S. H.: Effect of injury severity on the incidence and utilization-related outcomes of venous thromboembolism in pediatric trauma inpatients. Pediatric Critical Care Medicine, 10(5): 554-557, 2009, [3a (incidence); 4a (risk factors)] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19451844.

10. Coleridge-Smith, P. D.; Hasty, J. H.; and Scurr, J. H.: Venous stasis and vein lumen changes during surgery. Br J Surg, 77(9): 1055-9, 1990, [5] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2207573.

11. Cyr, C.; Michon, B.; Pettersen, G.; David, M.; and Brossard, J.: Venous thromboembolism after severe injury in children. Acta Haematol, 115(3-4): 198-200, 2006, [3b (incidence); 4b (risk factors)] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16549896.

12. Falck-Ytter, Y. et al.: Prevention of VTE in orthopedic surgery patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 141(2 Suppl): e278S-325S, 2012, [5a] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22315265.

13. Galson, S. K., and The U.S. Department of Health and Human Services: The Surgeon General's call to action to prevent deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Report for Call to Action: 1-49, 2008, [5] http://www.surgeongeneral.gov/library/calls/deepvein/call-to-action-on-dvt-2008.pdf .

14. Gould, M. K.; Garcia, D. A.; Wren, S. M.; Karanicolas, P. J.; Arcelus, J. I.; Heit, J. A.; Samama, C. M.; and American College of Chest, P.: Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 141(2 Suppl): e227S-77S, 2012, [5a] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22315263.

15. Grandas, O. H.; Klar, M.; Goldman, M. H.; and Filston, H. C.: Deep venous thrombosis in the pediatric trauma population: an unusual event: report of three cases. Am Surg, 66(3): 273-6, 2000, [4b] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10759198.

16. Greenwald, L. J.; Yost, M. T.; Sponseller, P. D.; Abdullah, F.; Ziegfeld, S. M.; and Ain, M. C.: The role of clinically significant venous thromboembolism and thromboprophylaxis in pediatric patients with pelvic or femoral fractures. J Pediatr Orthop, 32(4): 357-61, 2012, [4a] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22584835.

17. Handoll, H. G. H.; Farrar, M. J.; McBirnie, J.; Tytherleigh-Strong, G. M.; Milne, A. A.; and Gillespie, W. J.: Heparin, low molecular weight heparin and physical methods for preventing deep vein thrombosis and pulmonary embolism following surgery for hip fractures. Cochrane Database Syst Rev, (4), 2002, [1a].

18. Hanson, S. J.; Punzalan, R. C.; Arca, M. J.; Simpson, P.; Christensen, M. A.; Hanson, S. K.; Yan, K.; Braun, K.; and Havens, P. L.: Effectiveness of clinical guidelines for deep vein thrombosis prophylaxis in reducing the incidence of venous thromboembolism in critically ill children after trauma. J Trauma Acute Care Surg, 72(5): 1292-7, 2012, [4b] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22673257.

19. Hanson, S. J.; Punzalan, R. C.; Greenup, R. A.; Liu, H.; Sato, T. T.; and Havens, P. L.: Incidence and risk factors for venous thromboembolism in critically ill children after trauma. J Trauma, 68(1): 52-6, 2010, [2a (incidence); 3a (risk factors)] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20065757.

20. Ho, K. M., and Tan, J. A.: Stratified meta-analysis of intermittent pneumatic compression of the lower limbs to prevent venous thromboembolism in hospitalized patients. Circulation, 128(9): 1003-20, 2013, [1a] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23852609.

21. Horlocker, T. T. et al.: Regional anesthesia in the patient receiving antithrombotic or thrombolytic therapy: American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine Evidence-Based Guidelines (Third Edition). Reg Anesth Pain Med, 35(1): 64-101, 2010, [5a] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20052816.

22. Kahn, S. R. et al.: Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 141(2 Suppl): e195S-226S, 2012, [5a] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22315261.

23. Kakkos, S. K.; Caprini, J. A.; Geroulakos, G.; Nicolaides, A. N.; Stansby, G. P.; Tsolakis, I. A.; and Reddy, D. J.: Can combined (mechanical and pharmacological) modalities prevent fatal VTE? Int Angiol, 30(2): 115-22, 2011, [1b] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21427647.

24. Local Consensus: During guideline development timeframe. 2014, [5].

25. Michota, F. A.: Bridging the gap between evidence and practice in venous thromboembolism prophylaxis: the quality improvement process. J Gen Intern Med, 22(12): 1762-70, 2007, [5] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17891516.

26. Monagle, P.; Chan, A. K.; Goldenberg, N. A.; Ichord, R. N.; Journeycake, J. M.; Nowak-Gottl, U.; Vesely, S. K.; and American College of Chest Physicians: Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 141(2 Suppl): e737S-801S, 2012, [5a] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22315277.

27. O'Brien, S. H., and Candrilli, S. D.: In the absence of a central venous catheter, risk of venous thromboembolism is low in critically injured children, adolescents, and young adults: evidence from the National Trauma Data Bank. Pediatr Crit Care Med, 12(3): 251-6, 2011, [3a (incidence); 4a (risk factors)] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20921921.

28. Raffini, L.; Huang, Y. S.; Witmer, C.; and Feudtner, C.: Dramatic increase in venous thromboembolism in children's hospitals in the United States from 2001 to 2007. Pediatrics, 124(4): 1001-8, 2009, [3a] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19736261.

29. Raffini, L.; Trimarchi, T.; Beliveau, J.; and Davis, D.: Thromboprophylaxis in a pediatric hospital: a patient-safety and quality- improvement initiative. Pediatrics, 127(5): e1326-32, 2011, [5b] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21464186.

30. Rana, A. R.; Michalsky, M. P.; Teich, S.; Groner, J. I.; Caniano, D. A.; and Schuster, D. P.: Childhood obesity: a risk factor for injuries observed at a level-1 trauma center. J Pediatr Surg, 44(8): 1601-5, 2009, [4a] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19635312.

31. Schwenk, W.; Bohm, B.; Fugener, A.; and Muller, J. M.: Intermittent pneumatic sequential compression (ISC) of the lower extremities prevents venous stasis during laparoscopic cholecystectomy. A prospective randomized study. Surg Endosc, 12(1): 7-11, 1998, [2b] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9419295.

32. Sharathkumar, A. A.; Mahajerin, A.; Heidt, L.; Doerfer, K.; Heiny, M.; Vik, T.; Fallon, R.; and Rademaker, A.: Risk-prediction tool for identifying hospitalized children with a predisposition for development of venous thromboembolism: Peds-Clot clinical Decision Rule. J Thromb Haemost, 10(7): 1326-34, 2012, [4a] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22583578.

33. Stein, P. D.; Kayali, F.; and Olson, R. E.: Incidence of venous thromboembolism in infants and children: data from the National Hospital Discharge Survey. J Pediatr, 145(4): 563-5, 2004, [3a] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15480387.

34. Stem, J.; Christensen, A.; Davis, D.; and Raffini, L.: Safety of prophylactic anticoagulation at a pediatric hospital. J Pediatr Hematol Oncol, 35(7): e287-91, 2013, [3b] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23774158.

35. Takemoto, C. M. et al.: Hospital-Associated Venous Thromboembolism in Children: Incidence and Clinical Characteristics. J Pediatr, 2013, [4a] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24332452.

36. Truitt, A. K.; Sorrells, D. L.; Halvorson, E.; Starring, J.; Kurkchubasche, A. G.; Tracy, T. F., Jr.; and Luks, F. I.: Pulmonary embolism: which pediatric trauma patients are at risk? J Pediatr Surg, 40(1): 124-7, 2005, [3a (incidence); 4a (risk factors)] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15868571.

37. Vavilala, M. S.; Nathens, A. B.; Jurkovich, G. J.; Mackenzie, E.; and Rivara, F. P.: Risk factors for venous thromboembolism in pediatric trauma. J Trauma, 52(5): 922-7, 2002, [3a (incidence); 4a (risk factors)] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11988660.

38. Vu, L. T.; Nobuhara, K. K.; Lee, H.; and Farmer, D. L.: Determination of risk factors for deep venous thrombosis in hospitalized children. J Pediatr Surg, 43(6): 1095-9, 2008, [4a] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18558189.

39. Wright, J. M., and Watts, R. G.: Venous thromboembolism in pediatric patients: epidemiologic data from a pediatric tertiary care center in Alabama. J Pediatr Hematol Oncol, 33(4): 261-4, 2011, [4a] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21516021.